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【藥海聽濤】以往不諫，來者可追：NASH研發(fā)方向的新舊交替

2023-06-26 14:43:58 來源 : 雪球網

正值2023年的EASL，NASH又一次站在了舞臺的中央，我們可能正在完成一次迎來送往，上個時代的最后一絲余暉落下，中堅力量的光芒正在當空，未來之星可能已在天邊浮現（有關NASH的梳理可參見【藥海聽濤】弦歌不輟還是功敗垂成：NASH藥物近期主要進展、【藥海聽濤】最后的燭火能否燃到黎明：NASH領域再現希望、【藥海聽濤】Madrigal鼙鼓動地來，驚破NASH羽衣曲）。

6月22日，Intercept官宣收到了FDA關于奧貝膽酸治療NASH的CRL，于是在首次CRL之后又茍延殘喘了5年之后，最終決定停止在NASH領域的投資，老老實實去做罕見病和感染性肝病。

(資料圖片)

網頁鏈接讓我們最后一次瞻仰這個曾經首次在三期臨床作出積極的有效性結果、卻始終難以擺脫瘙癢和LDL-c升高等安全性問題，而最終無法讓得到FDA認可的藥物吧。

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Madrigal自從去年底公布旗下THRβ激動劑Resmetirom達到三期臨床終點、以及今年4月拿到FDA的BTD之后，終于在本次EASL上公布了完整的NASH三期臨床數據，正式坐穩(wěn)了沖擊NASH首個獲批藥物的候選人位置。

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有效性方面，兩個主要臨床終點都達到的干脆利落，在100mg/80mg/安慰劑三個組中，NASH緩解且纖維化不惡化的比例分別為30%/26%/10%，纖維化改善且NASH不惡化的比例分別為26%/24%/14%，兩個用藥劑量組在兩個終點的p值都非常低；其他次要臨床終點，包括LDL-c降幅以及其他病理學終點全都給出了≤0.0001的p值，能看得出兩個劑量組在NAS三個評分維度和纖維化評分都有肉眼可見的改善（當然還是對NASH改善的能力更強）；各項生化指標的改善更是不在話下。

安全性方面，首先是整體的AE和SAE發(fā)生率在各組間基本沒有差異，而且藥物相關的SAE和因AE而導致停藥比例都非常低，主要的不良反應包括腹瀉、惡心、疼痛、疲乏等，這與前輩奧貝膽酸那種30%以上的三級瘙癢相比就非常干凈了。

整體而言，Resmetirom目前拿出的臨床數據幾乎無懈可擊，成為NASH領域的first-in-class應該不存在實質性障礙，Madrigal預計很快將提交NDA申請。

在2018年奧貝膽酸和那一眾PPAR倒下之后，NASH領域陷入了數年的低谷，隨著Resmetirom重新帶起了節(jié)奏，近期又有新的一批后起之秀出現，重新形成了一個后續(xù)梯隊。

自從去年拿出了極為炸裂的單藥Phase2b數據，Akero公司旗下的FGF21融合蛋白EFX就成為排在Resmetirom之后下一代的希望之星。

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本次EASL上，Akero又公布了EFX聯(lián)用GLP-1RA治療NASH和T2D患者的Phase2b數據，在基線使用Semaglutide等GLP-1RA的背景下，對比EFX和安慰劑。

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在短短12周內，肝脂降幅為65% vs 10%，聯(lián)用EFX后大幅度優(yōu)于GLP-1單藥，延續(xù)著此前EFX單藥在降肝脂方面的神奇表現；此外，對于纖維化、肝損傷、胰島素敏感性、乃至于減重等相關的各項指標，都有較為顯著的改善。

安全性也依然比較讓人放心，沒有藥物相關的SAE、僅有1例藥物相關AE導致停藥，常見不良反應也都在胃腸道相關。

89Bio旗下的FGF21類似物Pegozafermin也在NEJM上公布了完整的Phase2b臨床數據，共入組了222例患者，分配到44mg Q2W/30mg QW/15mg QW三個用藥劑量組和安慰劑組。

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有效性方面，纖維化改善且NASH不惡化與NASH緩解且纖維化不惡化兩個主要臨床終點都達到了顯著性。比較有趣的是，雖然用藥組與上面的EFX相比紙面絕對數值并不好看，但全靠安慰劑組“給面子”，使得安慰劑修正后的有效性十分明顯；另外第二個主要臨床終點上低劑量組的有效性數字“倒掛”也值得多瞧一眼（雖然樣本量很少）。

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安全性方面，雖然整體看各項不良反應發(fā)生率并不算很高，但治療相關的AE發(fā)生率偏高，而且兩個高劑量組的SAE和停藥比例也都較高，值得后續(xù)關注。

一家初創(chuàng)企業(yè)Boston Pharmaceuticals三年前從Novartis買來一款長效FGF21類似物BOS-580并推上了臨床，本次EASL上公布了Phase2a臨床數據，共入組102例患者，分配到每月或每兩周一次300mg/150mg/75mg三個用藥劑量組和安慰劑組中。有效性方面，在患者肝脂降幅超過50%的比例終點上，150mg以上劑量組中比例≥70%、而在安慰劑組僅3%，肝酶和纖維化終點也有顯著改善；安全性方面，用藥組與安慰劑組的因AE而停藥比例為4.6% vs 5.4%，且常見不良反應也都在胃腸道。

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MSD旗下的GLP-1R/GCGR雙激動劑Efinopegdutide在此前肥胖和T2D適應癥中折戟后，轉而卷到了NASH，反倒可能收獲更好的結果。在本次EASL上，公布了EFI與Semaglutide對照的Phase2a試驗結果，在24周內，EFI與SEMA的肝脂降幅為72.7% vs 42.3%，EFI的這個紙面數字足可與上面的EFX相抗衡；此外，兩個組的體重降幅分別為8.5% vs 7.1%，EFI甚至也優(yōu)于SEMA。

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另一家小公司Altimmune旗下的GLP-1R/GCGR雙激動劑Pemvidutide，在本次EASL公布了Phase1b擴組的臨床數據，共入組了64例患者，分配到每周一次2.4/1.8/1.2mg和安慰劑組。

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有效性方面，24周內四個組的肝脂降幅為76.4%/75.2%/56.3%/14.0%，此外肝酶、體重、血脂和心血管指標等都有顯著改善，但尚未給出纖維化指標的情況。

安全性方面，同樣很干凈，SAE和因AE導致停藥的比例都很低，常見不良反應也集中在胃腸道。

在稍早的一個月前，另一個廣受關注的THRβ激動劑VK2809也公布了Phase2b的初步數據，共入組了246例患者，分配到每日一次10/5/2.5/1mg用藥劑量組和安慰劑組中。

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有效性方面，五個組在12周的肝脂降幅分別為55.1%/42.5%/48.1%/37.5%/5.4%，至少在三個較高的劑量組中有顯著改善，這個紙面數據在兩三年前還是非常能打的，然而在Resmetirom等一眾拔高水準之后就顯得有些平庸；病理學終點要等到24年上半年才會公布。

安全性方面，藥物相關AE及導致停藥的比例略微偏高，還需要后續(xù)觀察。

$中國生物制藥(01177)$$華東醫(yī)藥(SZ000963)$$海普瑞(SZ002399)$

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